Trong chiến dịch Ba Tư

Ptolemaios có thể đã tham gia chiến dịch phạt Ba Tư của Alexandros, từ khi cuộc chiến này khởi đầu năm 334 TCN. Trong cuộc chiến này Alexandros đã bất chợt hỏi ý Ptolemaios, nhưng chúng ta không thể xác nhận người này là con của Lagus hay một viên tướng trùng tên khác. Tuy vậy, có thể người con của Lagus đã thật sự tham gia Trận Issus tháng 11 năm 333 TCN và cùng vua Alexandros thăm miếu thờ thần Ammon xứ Ai Cập, ở hoang mạc Libya, vào mùa xuân năm 331 TCN.[2] Nhà sử học Arrian của Nicomedia có đề cập đến sự có mặt của Ptolemaios trong Trận Cổng Ba Tư, nhưng sách của Arrianus căn cứ vào cuốn History of Alexander của Ptolemaios, và một số nguồn khác không nói gì về các hoạt động của ông.

Chúng ta biết rõ hơn về sự có mặt của Ptolemaios ở Persepolis, ngôi thành đã bị Alexandros phá hủy theo lời khuyên của Thais, tình nhân của Ptolemaios. Về chuyện tình giữa Ptolemaios và Thais thì không được biết nhiều, ngoại trừ việc cô sinh cho ông hai đứa con trai, Lagus và Leontiscus, và một con gái là Irene.

Sau sự kiện Philotas, Ptolemaios được phong làm somatophylax, một trong bảy vệ sĩ phục vụ với tư cách là người thay mặt của Alexandros. Ptolemaios làm chỉ huy độc lập ngay sau khi vượt sông Oxus, khi nghe tin Spitamenes muốn lật đổ Bessus, vua cuối cùng nhà Achaemenes của Ba Tư.[2] Từ Termez ngày nay, Ptolemaios tiến tới miền bắc và chấp thuận sự trao trả tù binh ở Nautaca.

Về việc làm của Ptolemaios vào lúc khởi đầu cuộc chiến tranh Sogdian thì không được biết rõ, nhưng vào năm 328 TCN ông đã chỉ huy 5 đạo quân mà bắt nhân dân Sogdian phải bỏ lối sống làm ăn cổ xưa và sinh sống trong thành phố.[2] Ptolemaios cũng có mặt trong cuộc bao vây hang đá Sisimithres.

Là một vệ sĩ, Ptolemaios không thể đón trước việc Alexandros giết Clitus,[2] và ít lâu sau, ông cùng với Leonnatus phá được những kẻ chống lại vua. Việc này khiến cho ông được nhà vua trọng dụng, Alexandros hối hận về việc làm trước đó và cho ông làm tướng chỉ huy thứ hai để tỏ lòng nhớ ơn.[2]

Trong chiến dịch Ấn Độ

Năm 326 TCN, ông tham gia trong chiến dịch Ấn Độ của Alexandros Đại đế. Bấy giờ, Ptolemaios nhanh chóng trở nên xuất chúng. Cùng với Craterus và Coenus, ông là một trong những tướng quan trọng nhất trong chiến dịch Swat (326 TCN) và chỉ huy một đạo quân tiến về chiếm Aornus. Trong cuộc chinh phạt chống người Mallians, ông chỉ huy đạo quân ở miền cực bắc, đạo quân này có khả năng bắt tất cả những người tị nạn và giết họ. Trong khi giao chiến ở miền nam sông Ấn, Ptolemaios trúng tên tẩm độc và bị thương, nhưng ông sống sót vì Alexandros có thuốc giải độc - theo Diodorus của Sicilia.[2] Một giả thiết cho rằng hai người này là bạn thân của nhau, và được xem là tuyên truyền.[2]

Ptolemaios cũng làm bạn với Calanus, một hiền triết người Ấn đã theo chân Alexandros tiến về phía tây, và lâm bệnh tại Pasargadae. Ptolemaios làm một dàn thiêu sống, và Calanus lên dàn thiêu. Khi Alexandros tổ chức lễ cưới ở Susa, Ptolemaios cưới Artacama, con gái một cận thần Ba Tư là Artabazus. Cùng thời điểm đó, ông nhận lấy vương miện (diadem) và được phong làm edeatros, tức 'người duyệt bản thảo' (taster) của thức ăn hoàng gia, có lẽ là một chức quan của Ba Tư xưa.[2]

Năm sau, chúng ta thấy Ptolemaios là chỉ huy thứ hai của Alexandros trong cuộc chiến chống người Cossaeans, một bộ lạc du cư đến từ Luristan (ngày nay) ở vùng núi Zagros. Đây là cuộc chinh phạt cuối cùng của Alexandros. Vài tháng sau, nhà chinh phạt qua đời ở Babylon (11 tháng 6 năm 323 TCN).[2]